國慶第一天，2018年度諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎揭曉，獎項(xiàng)頒發(fā)給了授予70歲的美國免疫學(xué)家詹姆斯·P·艾利森（JamesAllison）以及76歲的日本免疫學(xué)家本庶佑，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了抑制負(fù)面免疫調(diào)節(jié)的癌癥療法”。兩位科學(xué)家的研究成果讓治愈癌癥成為現(xiàn)實(shí)，腫瘤免疫療法再度引起人們的重大關(guān)注。

    腫瘤免疫治療：讓治愈癌癥成為現(xiàn)實(shí)

    癌癥每年導(dǎo)致上百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰(zhàn)之一。癌癥包括許多不同的疾病，其特征都是異常細(xì)胞不受控制的增殖，并會擴(kuò)散到健康的器官和組織。有許多治療癌癥的方法可供選擇，包括手術(shù)、放療和其他策略，其中一些方法曾獲得諾貝爾獎。這些方法包括激素治療前列腺癌（Huggins，1966）、化療（Elion和Hitchins，1988）和骨髓移植治療白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌癥仍然非常難以治療，迫切需要新的治療策略。19世紀(jì)末20世紀(jì)初，一種新策略出現(xiàn)了，即免疫系統(tǒng)的激活或可攻擊腫瘤細(xì)胞。科學(xué)家嘗試用細(xì)菌感染病人來激活防御系統(tǒng)。盡管取得了顯著的科學(xué)進(jìn)展，但研究出可推廣的抗癌新策略的嘗試被證明仍很困難。

    上世紀(jì)90年代，在位于加州大學(xué)伯克利分校的實(shí)驗(yàn)室，艾利森研究了T細(xì)胞蛋白CTLA-4。他是觀察到CTLA-4是T細(xì)胞“制動器”的若干科學(xué)家之一。其他研究團(tuán)隊(duì)利用該機(jī)制探尋治療自體免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他開發(fā)出一種可同CTLA-4結(jié)合并抑制其功能的抗體。現(xiàn)在，他打算研究“封鎖”CTLA-4能否使T細(xì)胞脫離“制動”并且釋放免疫系統(tǒng)攻擊癌癥細(xì)胞。艾利森和合作者在1994年底開展了第一次試驗(yàn)。讓他們興奮的是，試驗(yàn)在圣誕節(jié)假期便很快被重復(fù)出來。研究結(jié)果非常驚人。患有癌癥的小鼠被利用抑制“制動器”并且釋放抗腫瘤T細(xì)胞活性的抗體療法得以治療。盡管醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界對此興趣不大，但艾利森繼續(xù)致力于將該策略發(fā)展成針對人類的療法。頗有前景的研究結(jié)果很快在若干研究組出現(xiàn)。2010年，一種重要臨床研究證實(shí)了該療法在治療晚期黑色素瘤患者時(shí)表現(xiàn)出的顯著效果。在一些病人身上，殘存的癌癥跡象消失了。這些驚人的效果此前從未在該患者群體中出現(xiàn)過。

    1992年，在艾利森作出發(fā)現(xiàn)的幾年前，本庶佑發(fā)現(xiàn)了在T細(xì)胞表面上表達(dá)的另一種蛋白質(zhì)PD-1。他決定探尋其作用。在京都大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，本庶佑用了很多年開展了一系列精確的試驗(yàn)，以便仔細(xì)分析PD-1的功能。結(jié)果證實(shí)，和CTLA-4相似，PD-1也可作為T細(xì)胞“制動器”，只不過作用機(jī)制不同。本庶佑和其他團(tuán)隊(duì)的動物試驗(yàn)證實(shí)，“封鎖”PD-1在對抗癌癥的斗爭中也是一種頗有前景的策略。這為利用PD-1作為治療癌癥患者的靶標(biāo)奠定了基礎(chǔ)。隨后的臨床開發(fā)以及2012年的一項(xiàng)關(guān)鍵研究在患有不同類型癌癥的病人身上證實(shí)了明顯的功效。研究結(jié)果令人吃驚，使若干轉(zhuǎn)移性腫瘤患者出現(xiàn)了長期緩解并且可能得以治愈的跡象。轉(zhuǎn)移性腫瘤此前被認(rèn)為是基本上無法治療的。

    在初步研究表明CTLA-4和PD-1阻滯劑的作用后，臨床進(jìn)展顯著。人們現(xiàn)在知道，這種通常被稱為“免疫檢查點(diǎn)療法”的治療從根本上改變了某些晚期癌癥患者的預(yù)后。100多年來，科學(xué)家一直試圖利用免疫系統(tǒng)對抗癌癥。在這兩位獲獎?wù)叩闹卮蟀l(fā)現(xiàn)之前，在臨床發(fā)展方面的進(jìn)展并不顯著。檢查點(diǎn)療法現(xiàn)在已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，并從根本上改變了人們看待如何管理癌癥的方式。PD-（L）1單抗的競爭非常激烈，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)進(jìn)展迅速，與跨國企業(yè)的差距較小。進(jìn)展較快的君實(shí)生物、信達(dá)生物都完成3期臨床、進(jìn)入報(bào)批生產(chǎn)階段。其他企業(yè)，諸如恒瑞醫(yī)藥、嘉和生物、百濟(jì)神州、復(fù)星醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)、科倫藥業(yè)等均已獲得PD-（L）1的IND，處于不同能發(fā)階段。

    普列威（Provenge）：全球第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞免疫治療藥物

    腫瘤免疫治療是近年來最受矚目的癌癥治療方法。迄今為止全球第一個(gè)、也是唯一治療實(shí)體瘤的普列威（Provenge）無疑是腫瘤免疫治療的鼻祖和領(lǐng)軍產(chǎn)品，這也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細(xì)胞免疫治療藥物。普列威（Provenge）首次在世界上證明了免疫細(xì)胞在抗腫瘤臨床上的療效，揭示了免疫治療與傳統(tǒng)化學(xué)藥物在抗腫瘤機(jī)理上的明顯不同，為免疫治療藥品的效果評估打下了基礎(chǔ)，是細(xì)胞免疫治療臨床應(yīng)用的里程碑，開創(chuàng)了癌癥免疫治療的新時(shí)代，已經(jīng)成為行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)。。

    2010年4月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)用于治療腫瘤的疫苗——普列威（Provenge）（sipuleucel-T）。Provenge不是一種預(yù)防性疫苗，它與防止感染病毒的麻疹、肝炎疫苗不同。普列威（Provenge）是一種治療性疫苗，用于治療已經(jīng)被診斷出來的前列腺癌。普列威（Provenge）是利用患者自身的免疫系統(tǒng)對抗前列腺癌，它的主要效應(yīng)細(xì)胞為激活抗原遞呈功能的自體樹突狀細(xì)胞（DC）。普列威（Provenge）由自身周邊血單核細(xì)胞組成，主要為免疫細(xì)胞激活劑粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。它可結(jié)合前列腺酸性磷酸酶（PAP），一種在前列腺癌組織中表達(dá)的抗原，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。由于普列威（Provenge）的自體性質(zhì)，因此患者和醫(yī)生堅(jiān)持以個(gè)性化的白細(xì)胞分離，在輸注日期前約3天通過白細(xì)胞分離標(biāo)準(zhǔn)程序獲得患者周邊血單核細(xì)胞。普列威（Provenge）的細(xì)胞學(xué)組分是依賴于來自患者的白細(xì)胞分離得到的細(xì)胞組分。除了APCs和PAP-GM-CSF，最終產(chǎn)品含T細(xì)胞、B細(xì)胞、天然殺傷（NK）細(xì)胞、和其它細(xì)胞。各次普列威（Provenge）給予存在細(xì)胞數(shù)和細(xì)胞組分是變化的。各次劑量普列威（Provenge）含最少用PAP-GM-CSF活化的50百萬自體CD54+細(xì)胞，懸浮在250mL美國藥典標(biāo)準(zhǔn)USP的乳酸鈉林格注射液中。

    從2010年4月普列威（Provenge）獲FDA批準(zhǔn)后，至今已有近3萬名患者接受了治療。作為第一個(gè)吃螃蟹的團(tuán)隊(duì)，普列威（Provenge）的擁有者美國丹瑞（Dendreon）歷經(jīng)16年的風(fēng)風(fēng)雨雨，耗資10多億美元，與FDA一起初步建立起世界上第一個(gè)細(xì)胞免疫治療的監(jiān)管規(guī)范，成為行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。美國Dendreon擁有一套包括知識產(chǎn)權(quán)、生產(chǎn)工藝、研發(fā)團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)化體系，涵蓋11個(gè)模塊，93項(xiàng)子任務(wù)，1500項(xiàng)SOP。諾華和凱特在細(xì)胞免疫治療藥物研發(fā)中均借鑒了其理念和流程。

    南京新百：A股細(xì)胞免疫治療第一股

    2018年南京新百收購美國丹瑞（Dendreon）100%股權(quán)注，獲得普列威（Provenge）全部知識產(chǎn)權(quán)、生產(chǎn)技術(shù)、研發(fā)平臺和人才團(tuán)隊(duì)等，并將同時(shí)啟動美國早期前列腺癌適應(yīng)癥3期臨床，以及普列威（Provenge）香港和大陸的上市之旅。南京新百成為A股第一個(gè)擁有細(xì)胞免疫治療藥物的上市公司，變身名副其實(shí)的細(xì)胞免疫治療第一股。

    南京新百在收購美國丹瑞（Dendreon）的同時(shí)擬募集配套融資25.50億元，用于列威（Provenge）產(chǎn)品國產(chǎn)化項(xiàng)目和適應(yīng)癥擴(kuò)展。從統(tǒng)計(jì)機(jī)構(gòu)預(yù)測看，中美兩國的前列腺癌患者數(shù)量差異不大。根據(jù)IMS，2016年美國早期mCRPC新發(fā)患者42，649人，早期mCRPC新發(fā)患者將以2%的年增長率穩(wěn)定增長，在2026年超過50，000人。中國2016年早期mCRPC的患者約3.3萬人，早期mCRPC患者數(shù)量將在未來15年中以3.3%的增速持續(xù)增長，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到5.2萬人。由于我國醫(yī)療技術(shù)不夠發(fā)達(dá)的關(guān)系，我國前列腺癌死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家。在美國，患病5年的患者生存率在98%以上，而同樣的患者在中國生存率僅為50%。普列威（Provenge）在國內(nèi)有巨大的需求空間。

    業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，普列威作為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞免疫療法，現(xiàn)在被中國企業(yè)收購，對于中國細(xì)胞免疫治療行業(yè)具有里程碑式的意義。引進(jìn)這一成熟、規(guī)范的免疫療法，不僅可以幫助國內(nèi)的晚期前列腺癌患者獲得最好的治療，而且也將有力地推動中國細(xì)胞免疫藥物質(zhì)量管控體系與監(jiān)管體系的完善，為其他細(xì)胞免疫藥物如CAR-T、TCR-T提供模板與參照。目前，普列威（Provenge）在中國的技術(shù)轉(zhuǎn)移、注冊申請等工作已經(jīng)積極展開，并與相關(guān)主管部門進(jìn)行了多次溝通，得到了積極回應(yīng)。這是個(gè)契機(jī)，普列威（Provenge）在中國的落地有望快速提升中國細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞治療因?yàn)槭鞘褂貌∪俗泽w細(xì)胞，質(zhì)控和生產(chǎn)工藝是決定產(chǎn)品療效、安全性的首要條件。普列威（Provenge）在美國是金標(biāo)準(zhǔn)，把普列威引入中國，就帶來了最先進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)體系，因而在中國的審批過程中，也將為主管部門完善和優(yōu)化細(xì)胞免疫治療藥物審評體系提供借鑒。

    普列威（Provenge）作為一個(gè)領(lǐng)先的細(xì)胞免疫治療技術(shù)平臺和成熟的產(chǎn)業(yè)化平臺，在目前晚期前列腺癌適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上，既可擴(kuò)展早期前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌等適應(yīng)癥，亦可以此為基礎(chǔ)布局CAR-T或TCR-T，南京新百有望成為中國和世界的細(xì)胞免疫治療創(chuàng)新平臺。癌癥腫瘤過去的不治之癥的治愈不再遙不可及，腫瘤免疫治療，讓治愈癌癥成為現(xiàn)實(shí)。-CIS