新冠肺炎疫情全球大流行下，“疫苗+特效藥”被認(rèn)為是最佳的防治組合手段。目前新冠疫苗已經(jīng)取得巨大成功，而“特效藥”有望成為終結(jié)新冠疫情的最后一張拼圖。

    在眾多治療新冠藥物研發(fā)中，中和抗體被認(rèn)為是有望成為新冠“特效藥”最大突破口之一，也吸引了中外藥企爭相布局。

    近日，國內(nèi)新冠中和抗體藥物研發(fā)不斷傳來好消息。濟民可信集團(tuán)宣布，其自主研發(fā)的新冠病毒特異性中和抗體注射液已完成I期臨床試驗，以期為COVID-19的治療貢獻(xiàn)力量；君實生物宣布FDA已經(jīng)恢復(fù)其與禮來合作的抗體雞尾酒療法bamlanivimab/etesevimab的分發(fā)。

    據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)在研治療新冠中和抗體藥物至少有10款：君實生物和中科院微生物所聯(lián)合開發(fā)的JS016、騰盛博藥的兩款中和抗體BRII-196和BRIII-198、邁威生物的MW33、神州細(xì)胞的SCTA01、綠葉制藥LY-CovMab、復(fù)宏漢霖HLX70、濟民可信JMB2002等進(jìn)入臨床試驗階段。此外，國藥集團(tuán)中國生物楊曉明團(tuán)隊也發(fā)現(xiàn)了對多種新冠變異株有效的單克隆抗體，目前該2B11抗體的臨床申報工作正有序推進(jìn)。

    中和抗體能有效阻礙新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，是治療新冠肺炎的有效手段。不過，隨著入局者越來越多，競爭也將趨于焦灼狀態(tài)。為了進(jìn)一步推動及規(guī)范本土創(chuàng)新藥企在新冠肺炎治療藥物的臨床試驗，9月3日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心（CDE）發(fā)布了關(guān)于公開征求《新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療及預(yù)防新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）意見的通知（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。

    對此，有業(yè)內(nèi)人士對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，該文的發(fā)布有望進(jìn)一步推動國內(nèi)各生物制藥企業(yè)正在進(jìn)行的針對新冠肺炎治療的各類抗體藥物的研發(fā)進(jìn)展，助推更多抗體藥物加速獲批。

    新冠中和雙抗成熱門賽道

    據(jù)AntibodyTherapeutics數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2020年9月，全球共有98個靶向新冠病毒S蛋白的中和抗體項目。其中，全球范圍內(nèi)已有3款中和抗體或組合療法獲得FDA緊急使用授權(quán)，包括再生元的casirivimab/imdevimab聯(lián)合療法、禮來/君實生物合作開發(fā)的etesevimab/bamlanivimab聯(lián)合療法、葛蘭素史克與VirBiotechnology合作研發(fā)的Sotrovimab。

    再生元2020年7月初獲得美國政府滿足7萬-30萬患者的治療劑量（或42萬-130萬患者的預(yù)防劑量）訂單；2020年8月與羅氏合作后，再生元生產(chǎn)抗體藥物的能力將至少提升3.5倍。

    根據(jù)再生元（Regeneron）公布的上半年業(yè)績報告，第二季度營收51.4億美元，同比增長163%。凈利潤為31億美元，同比增長245%。其中，來自新冠中和抗體REGEN-COV收入為27.6億美元，占到再生元該季度收入的54%。

    財報數(shù)據(jù)顯示，再生元與羅氏聯(lián)合開發(fā)的REGEN-COV（美國以外國家及地區(qū)商品名：Ronapreve）已于7月20日首次獲日本厚生勞動省批準(zhǔn)，用于治療輕中度COVID-19感染患者，并且已經(jīng)在歐盟及美國獲得緊急使用授權(quán)（EUA）。FDA還在7月31日將EUA人群范圍擴大至暴露前預(yù)防，后續(xù)還將擴大至住院患者。再生元負(fù)責(zé)記錄該產(chǎn)品在美國的收入，羅氏負(fù)責(zé)美國以外國家和地區(qū)。REGEN-COV上半年在全球的銷售額已經(jīng)達(dá)到35.1億美元。

    禮來方面，今年2月，美國政府已決定采購至少10萬劑etesevimab（JS016或LY-CoV016）1400mg和bamlanivimab（LY-CoV555）700mg雙抗體療法用藥，協(xié)議金額為2.1億美元，在2021年11月25日之前，美國政府有權(quán)根據(jù)與基礎(chǔ)協(xié)議相同的條款，并綜合禮來方面的一致意見、產(chǎn)品供應(yīng)水平、醫(yī)療需求這些前提，額外購買110萬劑。

    禮來公布截至2021年6月30日第二季度財報數(shù)據(jù)顯示，禮來上半年總收入135.46億美元，同比增長19%。其中，新冠中和抗體在2020年為禮來帶來8.71億美元的收入后，在2021上半年繼續(xù)增長，實現(xiàn)9.59億美元收入，同比上半年增幅為11%。

    針對中和抗體的市場表現(xiàn)，興業(yè)證券分析報告分析稱，2020年底，預(yù)計中和抗體的商業(yè)化市場空間約18.3億-38.4億美元，2021年末，預(yù)計中和抗體的市場空間可達(dá)68.7億-146.4億美元。其中歐美發(fā)達(dá)國家市場空間更大，達(dá)到54.3億-110.4億美元；發(fā)展中國家市場規(guī)模約14.4億-36億美元。另一方面，中和抗體用于患者治療的市場空間更大，約62.4億-132億美元；用于高風(fēng)險人群預(yù)防時，因為價格高、預(yù)防時間短等劣勢，疫苗研發(fā)成功后很容易被替代，市場規(guī)模相對較小，或?qū)⒉怀^10億美元。

    面對百億美元級的市場規(guī)模，國內(nèi)藥企也爭相入局。目前，本土企業(yè)中，君實生物和中科院微生物所聯(lián)合開發(fā)的JS016、騰盛博藥的兩款中和抗體BRII-196和BRIII-198、邁威生物的MW33、神州細(xì)胞的SCTA01、綠葉制藥LY-CovMab、復(fù)宏漢霖HLX70、濟民可信JMB2002等已進(jìn)入臨床試驗階段。

    其中，君實生物的JS016領(lǐng)跑，是中國第一個、全球第二個進(jìn)入臨床試驗的新冠病毒中和抗體療法。該候選藥物也受到禮來公司的青睞，雙方于2020年5月初達(dá)成協(xié)議，禮來以最高2.55億美元的價格獲得JS016大中華區(qū)以外的臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。目前JS016單藥的國際多中心（包括中國）Ib/II期臨床試驗已經(jīng)完成，海外雙抗體療法用于治療的III期已經(jīng)達(dá)到主要終點和關(guān)鍵次要終點；綠葉制藥8月初宣布LY-CovMab已獲準(zhǔn)在中國開展II期臨床試驗；騰盛博藥8月底宣布其新冠中和抗體BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法三期試驗獲積極數(shù)據(jù)；濟民可信9月6日宣布完成JMB2002注射液的I期臨床試驗。

    隨著新冠肺炎病毒變異株的不斷出現(xiàn)，針對中和抗體市場的布局者也是越來越多，中和抗體市場競爭已經(jīng)進(jìn)入白熱化階段。

    CDE發(fā)文劍指新冠肺炎治療藥物

    為了進(jìn)一步推動及規(guī)范本土創(chuàng)新藥企在新冠肺炎治療藥物的臨床試驗，9月3日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心發(fā)布關(guān)于公開征求《新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療及預(yù)防新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）意見的通知，明確指出，為促進(jìn)新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物研發(fā)，規(guī)范臨床試驗設(shè)計，特制定此次的指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則適用于預(yù)防、治療新型冠狀病毒肺炎的化學(xué)藥物和生物制品（預(yù)防用疫苗和恢復(fù)期血漿治療除外）。

    在《指導(dǎo)原則》出臺后，有業(yè)內(nèi)人士對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，該文的發(fā)布有望進(jìn)一步推動國內(nèi)各生物制藥企業(yè)正在進(jìn)行的針對新冠肺炎治療的各類抗體藥物的研發(fā)進(jìn)展，助推更多抗體藥物加速獲批。“畢竟，在此文件發(fā)布之前，不少生物制藥企業(yè)對于抗體藥物的研究雖然很多，但是依舊有很多公司不知道應(yīng)該如何設(shè)計臨床，更好地進(jìn)行臨床試驗研究。”該人士說道。

    對于此次《指導(dǎo)原則》的發(fā)布，趙冰博士認(rèn)為，這是針對所有新冠的治療、預(yù)防藥物，不僅僅指中和抗體，而隨著這一文件發(fā)布，“蜂擁扎堆”的現(xiàn)象將有望得到遏制。與此同時，在CDE的指引下，針對新冠肺炎治療的相關(guān)藥物機制將會更為明確。

    “CDE制定此《指導(dǎo)原則》的目的是‘促進(jìn)新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物研發(fā)，規(guī)范臨床試驗設(shè)計’，對于堅持科學(xué)規(guī)范研發(fā)路徑的申辦方，不存在‘提高準(zhǔn)入門檻’的影響。”君實生物醫(yī)學(xué)科學(xué)部高級醫(yī)學(xué)總監(jiān)李卿在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時也表示，君實生物目前在研的相關(guān)產(chǎn)品一直遵循科學(xué)規(guī)范的研發(fā)路徑，并保持與監(jiān)管和臨床專家及時溝通。我們中和抗體藥物的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)是高于《指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)的，沒有影響。

    今年6月底，因?qū)amma和Beta突變型產(chǎn)生耐藥，美國衛(wèi)生部門宣布暫停分發(fā)禮來/君實生物bamlanivimab/etesevimab雙抗體療法藥品。但6月以來，Delta突變型開始席卷美國乃至全球，考慮到禮來/君實雙抗體療法對Delta等突變型均保持中和活性，美國衛(wèi)生部門于9月2日宣布在全境恢復(fù)該雙抗體療法供應(yīng)。截至目前，bamlanivimab/etesevimab雙抗體療法已經(jīng)在全球超過12個國家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)。

    目前，新冠藥物以化學(xué)藥和大分子生物藥為主流，主要包括RdRP抑制劑、蛋白酶抑制劑、中和抗體、大分子非中和抗體藥。隨著新冠肺炎疫情防控常態(tài)化，中和抗體的長期價值將會愈發(fā)凸顯，多款治療性藥物將進(jìn)入關(guān)鍵的后期臨床階段。